Die AG Thurner beschäftigt sich mit der Rolle fehlgeleiteter Immunantworten

bei Krebs, Entzündungen und Infektionen.

Wir bringen Fragen aus der Klinik in unser Labor, für die wir Expertise haben.

Vereinfachtes Schema der adaptiven Immunantwort

• Wir suchen nach externen Auslösern von B-Zell-Lymphomen. Dabei kann es sich um Autoantigene handeln, die sehr ungewöhnlich posttranslational verändert sind, wie die hyper-N-glykosylierte SAM-Domäne von SAMD14 und Neurabin I - zwei ZNS Proteinen - als Ziel von B-Zell-Rezeptoren des primären ZNS Lymphoms (PCNSL). Diese ungewöhnlichen Veränderungen der Proteine ( atypische posttranslational modifizierte Isoformen) können zu einem Bruch der peripheren Toleranz führen und eine chronische Immunantwort auslösen, in deren Rahmen es zu einer malignen Transformation von B-Zellen kommen kann (Stichwort: Treiberautoantigene). Beispiele hierfür sind neben dem primären ZNS-Lymphom, das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit hypophosphoryliertem Ars2 als Antigen, oder das Mantelzelllymphom mit LRPAP1 als Autoantigen.  Interessanterweise behalten Lymphomzelllinien trotz jahrzehntelanger Zellkultur die BZR-Reaktivität gegen diese Antigene bei. Neben veränderten Selbstproteinen können auch Antigene infektiösen Ursprungs beteiligt sein, wie die Doppelsimulation durch Moraxella catarrhalis i) RpoC über das Fab-Fragment und ii) MID/hag über das Fc-Fragment von IgD⁺ Lymphcyte predominant cells im Hodgkin-Lymphom vom nodulären lymphozytenprädominanten Subtyp. Interessanterweisetritt dies im Kontext eines permissiven HLA-DRB1-04 oder -07-Haplotyps auf, und diese LP-Zellen haben ultralange CDR3. In diese Projekte kooperieren wir seit über 10 Jahren sehr eng mit der hämatopathologischen Gruppe von Sylvia Hartmann und Martin-Leo Hansmann sowie den infektiologischen Gruppen von Sören Becker und Sigrund Smola in Homburg und der AG Bewarder im Carreras-Center. Darüberhinaus arbeiten wir mit der AG Rahmann von der Bioinformatik an Vererbungsmustern atypischer posttranslationaler Modifikationen.

• Wir suchen nach Ursachen für ein fehlendes oder schlechtes Ansprechen auf Immuntherapien bei Krebs. Hier liegt der Schwerpunkt auf Effektorzellen (NK-Zellen, T-Zellen). Wir untersuchen diese Mechanismen modellhaft bei der CD20- und CD38-vermittelten ADCC, bei gegen CD20/CD3- oder CD19/CD3- bispezifischen Antikörpern, bei CAR-T-Zellen und der allogenen SZT. Hier arbeiten wir eng mit der AG Hoth von der Biophysik zusammen, sowie der AG Neumann vom Carreras Center. Für klinische Korrelationen arbeiten wir mit Marita Ziepert und Bettina Altmann vom IMISE Leipzig zusammen.

• Wir suchen nach neuen, spezifischen Zielantigenen für Immuntherapien für bisher nur schwer zu therapierende Tumorarten. Hier untersuchen wir neben hämatologischen Neoplasien auch solide Tumore, Nach der Identifikation dieser Antigene suchen wir nach spezifischen Antikörperkonstrukten und integrieren diese dann in Immuntoxine bzw. bispezifische Antikörper. Bispezifische Antikörper stellen wir nach der an IGG4-angelehnten controlled Fab-Exchange-Methode her. Hier kooperieren wir eng mit der AG Bewarder im Carreras-Center und der AG Hoth der Biophysik in Homburg.

• Wir versuchen zudem, im Labor Grundlagen für frühe klinische Studien zu legen - gerade auch für seltene oder aus unserer Sicht neglected Erkrankungen wie das Burkitt Lymphom. oder primär CD20-negative aggressive B-Zell-Lymphome (häufig HIV- oder Immunsuppressions. assoziiert). Hier arbeiten wir mit der AG Neumann vom Carreras-Center zusammen.

• Wir interessieren uns für fehlgeleitete Immunantworten, die in zu starken Entzündungsreaktionen resultieren können und dahinterliegenden Mechanismen. Hier haben wir eine Klasse von Autoantikörpern beschrieben, die anti-entzündliche Mediatoren im Blut binden, neutralisieren und somit das Entzündungsgleichgewicht in Richtung Entzündung verschieben. Ursache dieser Antikörper sind auch hier häufig ungewöhnliche Veränderungen der jeweiligen Proteine (atypische posttranslational modifizierte Isoformen - beachte Ähnlichkeit zu Treiberautoantigenen bei B-Zell-Neoplasien), die zu einer Immunogenität führen. Hier arbeiten wir sehr eng mit der AG von Christoph Kessel zusammen, sowie Rheumatologien, Kardiologien, Pneumologen, Gastroenterologen, Infektiologen, Pädiatern oder aber auch Psychiatern.

Modell des Bruchs der Toleranz gegen Progranulin un IL-1Ra durch die vorübergehende Entstehung hyperphosphorylierter, immunogener Isoformen von PGRN und IL-1Ra. Ähnlich, aber beschränkt auf IL-1Ra ist das Modell des Mechanismus der IL-1Ra-Antikörper bei der mRNA-Vakzin assoziierten Myokarditis.

L. Thurner und C. Kessel

• Wir interessieren uns darüber hinaus für B-Zell vermittelte Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen wie die TTP, die Hemmkörperhämophilie, aplastische Anämien, Vaskulitiden, und weiteren pathogenetisch verwandten Erkrankungen - auch von nicht-hämatologisch/onkologischen Gebiet. Wenn Sie eine gute Idee für eine Kooperation haben sollten, sprechen Sie uns gerne an.

• Prof. Dr. Lorenz Thurner
• Onur Cetin, MD (Promotion Mantelzelllymphom LRPAP1, und Forschung über ineffektive lytische Granula i.R. der Rituximab-vermittelten ADCC bei RICOVER-60 Studie)
• Achilles Ntarallas, MD (HIV assoziierte Lymphome)
• Vadim Lesan, MD
• Dr. Igor Kos (PCNSL und AITL und Infektionen, Hemmkörperhämophilie, Autoimmunität)
• Dr. rer. nat. Klaus-Dieter Preuss (Spezialist für PTM, Chemiker, Problemlöser)
• Zanir Abdi, MD
• Theresa Bock, MD (Promotion Burkitt-Lymphom)
• Marie-Christin Hoffmann (Promotion proinflammatoische Antikörper)
• Vanessa Luippold (Promotion über ineffektive lytische Granula i.R. der Rizuximab-vermittelten ADCC bei RICOVER-60 Studie)
• Marios Papakonstantinou (Paratarget pSLP2 und SUMO HSP90, Vorkommen in Myelom-Studie)
• Simon Mauro Hess (Zielantigene der BZR der Haarzellleukämie mit ultralangen CDR3)
• Evi Regitz, technician
• Natalie Fadle, technician

• Dr. Marina Zaks
• Dr. med. Philipp Klemm
• Dr. med. Elisabeth Stöger

• Prof. Dr. Dr. Sören Becker, Institut für Mikrobiologie, Homburg /Saar
• PD Dr. Moritz Bewarder, Hämatologie/Onkologie, Rheumatologie/Immunologie, Homburg/Saar
• Prof. Markus Hoth, Biophysik, Homburg/Saar
• Dr. Eva C. Schwarz, Biophysik, Homburg/Saar
• PD Dr. Frank Neumann, Hämatologie/Onkologie, Rheumatologie/Immunologie, Homburg/Saar
• Dr. Viola Pöschel, Hämatologie/Onkologie, Homburg/Saar
• Prof. Dr. Sigrun Smola, Institut für Virologie, Homburg/Saar

• Dr. Bettina Altman, IMISE Leipzig
• Prof. Dr. Sascha Dietrich, Hämatologie/Onkologie, Düsseldorf
• Prof. Martin-Leo Hansmann, Pathologie, Frankfurt a.M. und Wuppertal
• Prof. Sylvia Hartmann, Pathologie, Frankfurt a.M.
• Prof. Dirk Föll, Pädiatrische Rheumatologie, Münster
• Prof. Dr. Michael Kabesch, Kinderk. und Jugendmedizin Regensburg
• Prof. Andre Keren Kardiologie, Tel Aviv (Israel)
• PD Dr. Christoph Kessel, Pädiatrische Rheumatologie, Münster
• Prof. Dr. Karin Klingel, Phatologie, Tübingen
• Prof. Dr. Ralf Küppers, Essen
• Prof. Dr. Markus  Löffler, IMISE Leipzig
• Prof. Dr. Dror Mevorach Immunologie/Rheumatologie, Tel Aviv (Israel)
• Prof. Thierry Martin, Immunologie/Rheumatologie, Straßburg (Frankreich)
• Prof. Rolf Müller, HIPS Saarbrücken
• Prof. Dr. Sven Rahmann, Bioinformatik, Saarbrücken
• PD Florian Scherer, Hämatologie/Onkologie, Freiburg i.B.
• Prof. Stephan Stilgenbauer, Hämatologie/Onkologie, Ulm
• Prof. Enrico Tiacci, Hämatologie/Onkologie, Perugia (Italien)
• Dr. Marita Ziepert, IMISE Leipzig

• Bericht Sander-Stiftung 10/23
• Bericht Forschungspreis Marie-Christin Hofmann
• idW 05.09.2018, Pressestelle der Wilhelm Sander-Stiftung, der Universität des Saarlandes und der Goethe-Universität Frankfurt a.M.: Lymphdrüsenkrebs: möglicher weiterer Auslöser entdeckt.
• Management & Krankenhaus, Neu entdeckte Autoantikörper behindern die Funktion körpereigener Entzündungshemmer
• Ärzteblatt: COVID-19; Myokarditis nach Impfung könnte vorübergehende Autoimmunreaktion sein
• MARKUS at HOMe: Myokarditis nach SARS-CoV-2 Impfung

1. Poeschel V, Held G, Ziepert M, Witzens-Harig M, Holte H, Thurner L, Borchmann P, Viardot A, Soekler M, Keller U, Schmidt C, Truemper L, Mahlberg R, Marks R, Hoeffkes HG, Metzner B, Dierlamm J, Frickhofen N, Haenel M, Neubauer A, Kneba M, Merli F, Tucci A, de Nully Brown P, Federico M, Lengfelder E, di Rocco A, Trappe R, Rosenwald A, Berdel C, Maisenhoelder M, Shpilberg O, Amam J, Christofyllakis K, Hartmann F, Murawski N, Stilgenbauer S, Nickelsen M, Wulf G, Glass B, Schmitz N, Altmann B, Loeffler M, Pfreundschuh M; FLYER Trial Investigators; German Lymphoma Alliance. Four Versus Six Cycles of CHOP Chemotherapy in Combination With Six Applications of Rituximab in Patients With Aggressive B-cell Lymphoma With Favourable Prognosis (FLYER): A Randomised, Phase 3, Non-Inferiority Trial. The Lancet. 2020 Dec 21;394(10216):2271-2281.

2. Thurner L*, Kessel C*, Fadle N, Regitz E, Seidel F, Kindermann I, Lohse S, Kos IA, Tschöpe C, Kheirodin P, Kiblboeck D, Hoffmann MC, Bette B, Carbon C, Cetin O, Klaus-Dieter Preuss, Chritofyllakis K, Bittenbring JT, Pickardt T, Fischer Y, Thiele H, Stephan Baldus, Karl Stangl, Steiner S, Gietzen F, Kerber S, Deneke T, Jellinghaus S,  Linke A, Ibrahim K, Grabmaier U, Massberg S,   Thilo C, Greulich S, Gawaz M, Mayatepek E, Meyer-Dobkowitz L, Kindermann M, Birk E, Birk M, Lainscak M, Foell D, Lepper PM, Robert Bals R, Krawczyk M, Mevorach D, Hasin T, Keren A, Kabesch M, Abdul-Khaliq H, Smola S, Bewarder M, Thurner B, Böhm M, Pfeifer J** and Klingel K**.  IL-1-Ra-antibodies in myocarditis following SARS-CoV-2 vaccination. New England Journal of Medicine, 2022 Sep 21:NEJMc2205667; shared first- and last-authorship

3. Kaddu-Mulindwa D, Altmann B, Robrecht S, Ziepert M, Regitz E, Tausch E, Held G, Poeschel V, Lesan V, Bittenbring JT, Thurner L, Pfreundschuh M, Christofyllakis K, Truemper L, Loeffler M, Schmitz N, Hoth M, Hallek M, Fischer K, Stilgenbauer S, Bewarder M, Rixecker TM (2022). KIR2DS1-HLA-C status as a predictive marker for benefit from rituximab: a post-hoc analysis of the RICOVER-60 and CLL8 trials. Lancet Haematol. 9, e133-e142.

4. Pfeifer J*,Thurner B*, Kessel C*, Fadle N, Regitz E, Hoffmann MC, Kos IA, Preuss KD, Fischer Y, Roemer K, Lohse S, Heyne K, Detemple MC, Fedlmeier M, Juenger H, Sauer H, Meyer S, Rohrer T, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Becker SL, Smola S, Bewarder M, Boehm M, Anton J, Pino-Ramirez RM, Abdul-Khaliq H, Foell D and Thurner L. Autoantibodies against interleukin-1 receptor antagonist in multisystem inflammatory syndrome in children: a multicentre, retrospective, cohort study. The Lancet Rheumatology, 2022 May;4(5):e329-e337. 

5. Thurner L, Fadle N, Bewarder M, Kos IA, Regitz E, Thurner B, Fischer Y, Cetin O, Rixecker T, Hoffmann MC, Preuss KD, Schormann C, Neumann F, Hartmann S, Bock T, Kaddu-Mulindwa D, Bette B, Roemer K, Bittenbring JT, Christofyllakis K, Bick A, Lesan V, Abdi Z, Mang S, Becker A, Metz C, Seiler F,Lehmann J, Agne P, Adams T, Link A, Christian Wernerh, Thiel-Bodenstaff A, Reichert M, Danziger G, Roth S, Papan C, Pilch J, Pfuhl T, Wuchter P, Herr C, Lohse S, Schrezenmeier H, Boehm M, Langer F, Gäbelein G, Friesenhahn-Ochs B, Pfeifer J, Kessel C, Foell D, Bals R, Lammert F, Körper S, Rissland J, Lensch C, Stilgenbauer S, Becker SL, Smola S, Krawczyk M* and Lepper PM*. Autoantibodies against Progranulin and IL-1 receptor antagonist in critically ill COVID-19. bioRxiv April and October 2021 doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.23.441188.

6.  Thurner L, Fadle N, Bittenbring JT, Regitz E, Schuck R, Cetin O, Stuhr A, Rixecker T, Murawski N, Poeschel V, Kaddu-Mulindwa D, Preuss KD, Stilgenbauer S, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Hartmann S, Dreyling M, Pott C, Bewarder M, Hoster E. LRPAP1 autoantibodies in mantle cell lymphoma are associated with superior outcome. Blood. 2021 Jun 10;137(23):3251-3258

    

7. Thurner L*, Hartmann S*, Fadle N, Regitz E, Kemele M, Kim YJ, Bohle RM, Nimmesgern A, von Müller L, Kempf VAJ, Weniger MA, Neumann F, Schneider N, Vornanen M, Sundström C, de Leval L, Engert A, Eichenauer DA, Küppers R, Preuss KD, Hansmann ML**, Pfreundschuh M**. Lymphocyte predominant cells detect Moraxella catarrhalis-derived antigens in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Nature communications. 2020 May 18;11(1):2465. * shared first-authorship;** shared senior-authorship

8. Thurner L, Hartmann S, Preuss K-D, Fadle N, Kemele M, Regitz E, Bewarder M, Pott C, Bohle RM, Hansmann M-L and Pfreundschuh M. LRPAP1 is a frequent proliferation-inducing antigen of B-cell receptors from mantle cell lymphomas and can be used for specific therapeutic targeting. Leukemia, akzeptiert am 24.05.2018 Leukemia. 2019 Jan;33(1):148-158.

9. Thurner L, Preuss K-D, Bewarder M, Kemele M, Fadle N, Regitz E, Altmeyer S, Schormann C, Poeschel V, Ziepert M, Walter S, Roth P, Weller M, Szczepanowski M, Klapper W, Monoranu C, Rosenwald A, Möller P, Mackensen A, Hartmann S, Hansmann ML, Schafer H, Schorb E, Illerhaus G, Buslei R, Bohle RM, Stilgenbauer S, Kim YJ and Pfreundschuh M. Hyper N-glycosylated SAMD14 and Neurabin-I as Driver CNS Autoantigens of PCNSL. Blood, 2018 132(26):2744-2753.

10. Thurner L, Fadle N, Regitz E, Kemele M, Klemm P, Zaks M, Stöger E, Bette B, Carbon G, Zimmer V, Assmann G, Murawski N, Kubuschok B, Held G, Preuss KD, Pfreundschuh M. (2015 )The molecular basis for development of proinflammatory autoantibodies to progranulin. Journal of Autoimmunity. 61:17-28