Forschung

·       Grundlagenforschung Akute Myeloische Leukämie

·       Untersuchungen neurodegenerativer Schädigungen bei verschiedenen Patientenkollektiven

·       Einzelzellanalysen von B-Zell-Lymphomen

Die Rolle des Proteins NIR (Novel INHAT Repressor) bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML)

Die AML ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führt. Die Inzidenz beträgt etwa 2,5-3 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und steigt mit dem Alter deutlich an. Pathophysiologisch handelt es sich um die Proliferation klonaler myeloischer Zellen, wobei der proliferierende Klon das gesunde Knochenmark überwächst und zur Depletion der gesunden Hämatopoese führt. Klinische Konsequenzen für die Patienten sind Granulozytopenie (mit vermehrten Infektionen, Sepsis), Thrombozytopenie (Blutungen) und Anämie (Dyspnoe, Leistungsminderung). 

NIR ist ein ubiquitär exprimiertes Protein, welches als Inhibitor von Histon-Acetyl-Transferasen (HAT) wirkt. HATs acetylieren normalerweise die Histone in der unmittelbaren Nähe von Promotoren, so dass das Chromatin aufgelockert wird und die Transkriptionsmaschinerie andocken und die Transkription starten kann. NIR hemmt diesen Prozess und inhibiert demnach die Transkription.

Frühere Arbeiten ergaben, dass NIR mit der p53-Familie von Tumorsuppressoren und Transkriptionsfaktoren zu interagieren und diese zu regulieren vermag. So zeigte sich, dass NIR die Stress-Aktivierung endogener p53-responsiver blockiert und NIR-Knockdown p53-abhängige Apoptose auslöst.

NIR ist primär in den Nukleoli des Zellkerns lokalisiert und hat wichtige Aufgaben bei der Ribosomen Biogenese. In unseren Untersuchungen erwies es sich, dass das Expressionsmuster von einigen nukleolären Proteinen (Nucleostemin, DDX21, Nucleophosmin) sowohl durch NIR Überexpression als auch durch NIR Knockdown verändert ist.

NIR wird schon sehr früh während der Embryonalentwicklung exprimiert und scheint essentiell für die Entwicklung zu sein. So sterben Mäuse schon relativ früh in der Embryonalentwicklung, wenn NIR komplett ausgeschaltet wird.  Unsere Experimente deuteten darauf hin, dass dauerhafter NIR Knockdown von den meisten Zelltypen schlecht toleriert wird. Eine bemerkenswerte Ausnahme von dieser Regel scheint AML zu sein (sowohl leukämische Zellen, die aus Zelllinien stammen, als auch primäre AML-Proben). Bei der Untersuchung von Gesamtzellprotein von mit Ficoll angereicherten AML-Patientenproben zeigte sich im Western Blot eine beachtenswerte Population von Proben, in denen NIR nicht nachweisbar war (Publikation in Vorbreitung).

In diesem Projekt soll die Rolle von NIR bei der Entstehung von AML näher beleuchtet werden.

Zugehörige Publikationen:

Heyne K, Förster J, Schüle R, Roemer K (2014)

„Transcriptional repressor NIR interacts with the p53-inhibiting ubiquitin ligase MDM2.“ Nucleic Acids Research 42 (6) (3565-3579)

Heyne K, Willnecker V, Schneider J, Conrad M, Raulf N, Schüle R, and Roemer K (2010)

„NIR, an inhibitor of histone acetyltransferases, regulates transcription factor TAp63 and is controlled by the cell cycle.“ Nucleic Acids Research 38 (10) (3159-3171)

Hublitz P, Kunowska N, Mayer UP, Müller JM, Heyne K, Yin N, Fritzsche C, Poli C, Miguel L, Schupp IW, van Grunsven LA, Poitiers N, van Dorsselaer A, Metzger E, Roemer K, and Schule R (2005)

“NIR is a novel INHAT-repressor that modulates the transcriptional activity of p53.” Genes & Development 19 (2912-2924)

Mitarbeiter:

PD. Dr. rer. nat. Kristina Heyne

Gabi Carbon (MTA)

Birgit Bette (BTA)

Eva Carbonero-Happel (cand. med.)